解热镇痛药的副反应是近年医药学家的热门话题，药学专家对已正式上市的药品也正在时刻观察其毒副反应，一旦发现较大的副反应，就要在全世界范围内收回、 撤销生产批号（不生产）。近年来，国外新发现抗炎镇痛药可能有潜在的心血管方面的反应，如万洛（罗非昔布），2004年底已被厂家无条件召回。但尽管如此，时至今日，美国食品药品监督管理局（FDA）仍没有禁止万洛的销售。 此外，研究还发现，阿司匹林可引起抗凝血功能障碍和胃出血；安乃近因体温下降过快、出汗过多而引起虚脱；吲哚美辛常常发生变态反应，如哮喘、荨麻疹等。在10多种常用的解热 镇痛药中，对乙酰氨基酚（扑热息痛）是世界卫生组织（WHO）推荐的较安全的药物。 特别告诫老年人、孕妇、哺乳期妇女、肝肾功能不全者、血小板减少症病人和有出血倾向者，以及胃溃疡和胃穿孔病者，应慎用或禁用本类药物。

     美国国家药监局(FDA)在2009年6月发表通知，提醒使用者，最近几年与镇痛药有关的死亡率直线上升。 FDA曾统计，使用非甾体类抗炎药达3个月或以上者，上消化道溃疡、出血及穿孔发生率为1%～2%，如达一年，则发生率为2%～5%。另据资料统计，美国每年有10.7万余例患者因非甾体类抗炎药的不良反应而住院治疗，还导致约1.65万人死亡。 FDA近日发布一项最终规定，要求非处方类(OTC)解热镇痛药生产商对药品标签做出修订，增加相关的潜在风险警告，例如内出血和肝损伤。